尊龙凯时在最新的研究中探讨了神经酰胺对动脉粥样硬化的影响，并通过CYSLTR2与P2RY6受体的作用机制揭示了其在心血管疾病中的关键角色。这项研究由北京大学进行，发表在影响因子为5.05的权威期刊《自然》上，为动脉粥样硬化的治疗带来了新的希望。

研究背景

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因之一，约占心血管病理的60%。近年来的研究显示，循环中的神经酰胺可以作为独立于胆固醇的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，神经酰胺通过跨膜受体介导的信号传导机制如何推动动脉粥样硬化的进展仍是一个未解的科学问题。

研究目标

本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（GPCRs）加剧动脉粥样硬化。通过G蛋白信号定量分析、GPCR表达的生物信息学以及NLRP3炎性小体的功能检测，我们系统地筛选出CYSLTR2和P2RY6作为C16:0神经酰胺诱导炎症体激活的潜在受体，主要存在于内皮细胞和巨噬细胞中。研究还发现，抑制CYSLTR2或P2RY6可以显著减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。

主要发现

神经酰胺受体的鉴定

研究首先建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加AAV-PCSK9+高脂饮食处理的野生型小鼠动脉粥样硬化。这一效应可以通过caspase-1敲除、IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂减弱。体外实验结果显示，C16:0神经酰胺以浓度依赖的方式显著上调内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的生成。

CYSLTR2和P2RY6的角色

研究进一步探讨CYSLTR2和P2RY6是否介导神经酰胺加重动脉粥样硬化。通过基因敲除和药理学方法抑制这两个受体，发现其能够显著减轻高脂饮食所致的动脉粥样硬化，而不影响胆固醇或神经酰胺水平，这表明这两个受体共同介导了神经酰胺的作用。

慢性肾病与动脉粥样硬化

研究中构建的慢性肾病小鼠模型显示，CKD小鼠的血浆中神经酰胺水平显著升高。对于CAD患者尤其是G3-G5期CKD患者，神经酰胺水平的升高与CAD的严重程度呈正相关，表明神经酰胺可能作为CKD患者ASCVD的潜在诊断标志，靶向CYSLTR2和P2RY6的拮抗剂有望减少CKD患者的心血管事件风险。

神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物结构分析

运用单颗粒冷冻电镜（cryo-EM），研究解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制，揭示了CYSLTR2如何特异性识别不同类型的神经酰胺。这个结构性发现为理解神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制提供了宝贵的见解。

总结

综上所述，研究表明，循环中的神经酰胺能够通过与CYSLTR2和P2RY6受体结合，激活Gq信号传导和炎症体途径，从而加剧动脉粥样硬化。抑制这两个受体的功能可能为动脉粥样硬化的治疗提供新策略，尤其是在慢性肾病患者中，神经酰胺水平与冠心病严重程度的相关性使其成为未来研究的重点方向。这样的发现无疑为心血管疾病的治疗带来了新的希望，强烈建议关注尊龙凯时在此领域的进一步研究进展。