引言
最近，美国食品药品监督管理局（FDA）给予Bexmarilimab孤儿药资格，以治疗一种名为骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见血液疾病。Bexmarilimab是一种有效的人源化抗Clever-1抗体，通过阻断Clever-1的功能，改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。

近年来，免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著成效，但受益人群相对有限，许多患者面临治疗无效或耐药的困境。因此，迫切需要寻找新疗法以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究重点，尤其是清道夫受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者的疗效密切相关。Stabilin-1在巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应调控中发挥着关键作用，成为潜在的治疗靶点。

认识Stabilin-1/Clever-1
Stabilin-1，又称Clever-1/Feel-1，是一种广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中的清道夫受体。在癌症发展和免疫抑制耐受中，其扮演着重要的调节角色。Stabilin-1的结构包括多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域及短的胞内C端结构域，其胞外结构域同源性较高，而胞内结构域则存在明显差异，导致在不同组织和细胞中功能的多样化。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选和转胞吞，调控巨噬细胞对病原体及细胞碎片的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞迁移，影响免疫细胞的定位和免疫反应。

Stabilin-1与肿瘤免疫的关联
Stabilin-1在肿瘤微环境中的免疫调节作用是其与癌症关系的核心。通过促进M2型巨噬细胞极化，Stabilin-1抑制抗肿瘤免疫反应，有助于肿瘤逃避免疫监视。同时，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞的表达可能推动肿瘤细胞的转移和扩散。研究显示，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，例如乳腺癌、胃癌、口腔癌以及血液系统恶性肿瘤，Stabilin-1阳性巨噬细胞及内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性和治疗耐药性显著相关。因此，Clever-1被认为是癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin-1/Clever-1为靶点的治疗探索
生物制药公司Faron Pharmaceuticals开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种针对Clever-1的人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，激活免疫系统并提高肿瘤对标准治疗的敏感性。

他们在临床试验中评估了Bexmarilimab阻断Clever-1在难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性，同时搜集初步抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性数据。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示剂量限制性毒性，而在第二部分（n=108）中也没有出现额外的安全隐患。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌和胆管癌病例中，疾病控制（DC）率达25%–40%。标志性分析显示，DC与生存改善相关，并与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高相关。空间转录组分析进一步表现出，Bexmarilimab可选择性在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ及T细胞受体信号通路。这些结果表明，Bexmarilimab治疗耐受性良好，同时可促进晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制。

未来展望
作为肿瘤免疫治疗靶点，Stabilin-1展现出巨大潜力。从市场前景来看，若Stabilin-1靶向治疗在临床试验中取得理想结果并成功上市，将为众多对现有方案耐药或无响应的肿瘤患者带来新希望，市场潜力巨大。这或将改变肿瘤治疗的格局，与现有免疫治疗、化疗、靶向治疗等联合使用，从而提高整体治疗效果。

Stabilin-1小鼠单抗
InVivo公司推出的mstab1-126是一种针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已被多篇文献引用，显示出显著的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126在欧洲的制药公司中备受青睐，广泛应用于临床前研究和药物开发。

总结
Bexmarilimab及其针对Stabilin-1/Clever-1的探索表明，尊龙凯时致力于推动肿瘤免疫治疗的进步，为患者带来新的治疗希望和选择。随着对这一靶点深入研究，预期将为未来的医疗实践带来显著的积极影响。