背景

肥胖是全球公共卫生面临的一项严重挑战，与多个代谢性疾病的发生和进展密切相关。研究发现，高脂饮食（HFD）在人类和小鼠中显著改变肠道微生物群落，从而导致代谢紊乱。而个体的肠道微生物组成由特定的细菌谱系决定，这些谱系与个体的瘦弱或肥胖状态存在关联。随着测序和分析技术的不断进步，肥胖与肠道菌群之间的关系逐渐成为研究的重点，旨在揭示高脂饮食诱导的肥胖背后的复杂机制。

摘要

在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，研究发现相同月龄的小鼠呈现出不同的肥胖程度及其代谢表型，进而引发了深入的研究。结果显示，在肥胖程度不同的小鼠中，肠道菌群的组成与结构存在显著差异。普通拟杆菌及其代谢物胆酸通过抑制5-羟色胺（5-HT）的合成，降低非选择性阳离子通道TRPV1的活性及细胞内钙水平，导致空肠上皮细胞内脂滴的积聚和乳糜颗粒的滞留，从而延缓了脂质的吸收。这项研究展示了肠道菌群在控制代谢性疾病中的潜力，为发展新的肥胖干预靶点提供了理论基础，具有重要的应用价值。

实验流程与结果

结果1：肠道微生物群参与调节HFD诱导的肥胖

经过12周的高脂饮食（HFD）处理，8周龄的C57BL/6J小鼠表现出两种不同的代谢表型。其中，LOW组小鼠体重和肝脏重量明显降低，并且葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到了改善。随后，通过抗生素处理C57BL/6J小鼠2周，再进行LOW组或HIGH组小鼠的粪便样本移植。结果显示，接受LOW组小鼠粪便的小鼠在移植12周后体重增量显著减少，印证了LOW组的表现。

结果2：B. vulgatus减轻HFD诱导的肥胖

利用HIGH组和LOW组小鼠的粪便样本进行宏基因组测序，结果发现与LOW组小鼠相比，HIGH组小鼠的Firmicutes/Bacteroidetes比率显著升高。在属水平上，LOW组小鼠的拟杆菌属丰度显著增加，而HIGH组小鼠的乳杆菌属则显著增加。通过LEfSe分析，发现LOW组中Bdorei和Bvulgatus为关键菌种，而HIGH组中梭状芽孢杆菌属和乳杆菌属中的L. reuteri亦显著增多。进一步实验表明，定植B. vulgatus的小鼠体重显著低于对照组。

结果3：微生物的代谢物胆酸可预防HFD诱导的肥胖

使用超高效液相色谱串联质谱法（UHPLC-MS/MS）检测HIGH组与LOW组小鼠的粪便代谢物，火山图分析锁定胆酸（CA）、β-MCA、7-酮-3α,12-α-羟基胆烷酸和甘氨脱氧胆酸为可以区分两组的候选标记物。进一步在高脂饮食中添加胆酸，结果表明小鼠体重增幅降低，脂肪体质量占比显著降低。

结果4：肠道菌群调节肠道脂质吸收以减少HDF诱导的肥胖

通过透射电子显微镜观察小鼠肠道上皮细胞内脂质转运情况，发现LOW组小鼠的乳糜颗粒积聚明显，高于HIGH组小鼠。定植B. vulgatus或补充胆酸的鼠体内，空肠肠系膜对乳糜微粒的摄取显著减少，提示脂质转运速率减慢，并且这些小鼠血清中的血脂水平显著降低，证明肠道微生物群能阻碍乳糜颗粒的转运。

研究结论

本研究揭示了与高脂饮食相关的肠道微生物代谢在肠道5-羟色胺合成调节中的重要作用，进而影响宿主的脂质吸收。研究结果表明，脆弱拟杆菌和胆酸代谢产物通过抑制肠道内5-HT合成来减少HFD诱导的肥胖；此外，5-HT通过激活TRPV1通道增加肠道上皮细胞内钙，从而促进脂质的吸收。本研究开辟了一条全新的信号传导通路，即微生物群落-代谢物-5-HT与脂质吸收之间的紧密联系，为解决HFD诱导的肥胖问题提供了有效的治疗靶点，有望为未来的治疗方案带来突破。

尊龙凯时致力于关注肥胖相关的生物医疗研究，推动全球公共卫生的发展。